Doktorsvörn í líf- og læknavísindum - Hildur Sigurgrímsdóttir

Föstudaginn 14. mars 2025 ver Hildur Sigurgrímsdóttir doktorsritgerð sína í líf- og læknavísindum við Læknadeild Háskóla Íslands. Ritgerðin ber heitið: Ónæmismótandi áhrif LL-37 í meingerð sóra. The immunomodulatory role of LL-37 in the pathogenesis of psoriasis.

Andmælendur eru dr. Christopher Griffiths, prófessor emeritus við Háskólann í Manchester, og dr. Silke Appel, prófessor við Háskólann í Bergen.

Umsjónarkennari var Björn Rúnar Lúðvíksson, prófessor, og leiðbeinandi Jóna Freysdóttir, prófessor. Auk þeirra sátu í doktorsnefnd Guðmundur Hrafn Guðmundsson, prófessor, Ingibjörg Harðardóttir, prófessor og Una Bjarnadóttir, náttúrufræðingur.

Sædís Sævarsdóttir, prófessor og varadeildarforseti Læknadeildar, stjórnar athöfninni sem fer fram í Hátíðasal Háskóla Íslands og hefst kl. 9.00.

Ágrip

Sóri er sjálfsofnæmissjúkdómur sem herjar á húð og algengasta formið, skellusóri, lýsir sér sem upphleyptum, afmörkuðum, rauðleitum skellum með hvítleitu hrúðri. Meingerðin er blanda af Th1 og Th17 bólgusvari þar sem hyrnisfrumur í neðsta lagi húðarinnar fjölga sér of hratt og þroskast ekki rétt. LL-37 er varnarpeptíð sem tilheyrir ósérhæfða ónæmiskerfinu og getur mótað ónæmissvarið. Í þessu verkefni var markmiðið að skilgreina betur hvernig LL-37 mótar ónæmissvar og hefur áhrif á seytingu hyrnisfrumna og ónæmisfrumna á lífmerkjum. Doktorsritgerðin byggir á þremur rannsóknum: Í þeirri fyrstu var tenging T17 frumna staðfest við alvarleika sóra, þar sem T17 frumum fækkaði við meðferð. Auk þess var jákvæð fylgni milli fækkunar á Th17 frumum í blóði og alvarleika sjúkdóms. T frumum fækkaði í húðinni og tjáning IL-17 í leðurhúðinni hafði jákvæða fylgni við alvarleika sjúkdóms. Í annarri greininni voru T frumur sem voru á leið í sórahúð skoðaðar nánar með því að mæla flakkboðaviðtakana CXCR3, CCR4 og CCR6. Tjáningarmynstur T frumna á flakkboðaviðtökum var mismunandi eftir tjáningu þeirra á CLA og CD103. Hnattkjarna frumur úr blóði voru einangraðar og örvaðar með bólguboðefnum sem líktu eftir Th1 og Th17 ónæmissvari. Seyting þeirra eftir örvun myndaði ólík tjáningarmynstur sem LL-37 hafði áhrif á. Í þriðju greininni var seyting hyrnisfrumna skoðuð við sömu örvunaraðstæður og áður var lýst fyrir hnattkjarna frumur úr blóði. Niðurstöðurnar gefa til kynna að hyrnisfrumur seyta fjöldanum öllum af flakkboðum, vaxtarþáttum og bólguboðefnum sem Th1 og Th17 örvun hafa mikil áhrif á. Að auki hefur LL-37 áhrif á seytinguna.

Abstract

Psoriasis is an autoimmune disease of the skin, and the most common form, plaque psoriasis, is characterized by raised, well-demarcated, erythematous plaques with adherent silvery scales. The immunopathogenesis has a mixed Th1 and Th17 inflammatory profile, and keratinocytes in the basal layer of the skin hyper proliferate and do not mature properly. LL-37 is an anti-microbial peptide of the innate immune system that has extensive immunomodulatory functions. In this project, we wanted to further define the immunomodulatory effect of LL-37 upon various immune biomarker secretion by keratinocytes and white blood cells. The dissertation is based on three studies: In the first study, the role of T17 cells in the pathogenesis of psoriasis was corroborated, as the percentage of Th17 and Tc17 cells was reduced following phototherapy. Within the skin, the number of T cells reduced with psoriasis treatment, and the intensity of immunofluorescent staining of IL-17 in the dermis correlated to severity of disease. In the second study, further phenotypic analysis of these skin-homing T cells in psoriasis patients was performed by measuring the expression of the chemokine receptors CXCR3, CCR4, and CCR6. Different chemokine receptor expression patterns emerged when T cells were subtyped based on the expression of CLA and CD103. When peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) were stimulated in vitro with two distinct stimulations mimicking the Th1 and Th17 microenvironment, various biomarker secretory patterns emerged, particularly in association with the presence of LL-37. In the third study, keratinocytes were cultured in the same immunomodulatory microenvironment, as previously described for the PBMCs, and their secretory profile analysed. The results demonstrate that primary keratinocytes secrete a wide array of immune biomarkers that can be significantly affected by Th1 and Th17-driven stimulation. Furthermore, their immune biomarker fingerprinting was frequently altered in the presence of LL-37.

Um doktorsefnið

Hildur Sigurgrímsdóttir er fædd árið 1986 á Selfossi. Hún útskrifaðist af náttúrufræðibraut Fjölbrautaskóla Suðurlands árið 2004 og lauk búfræðingsprófi frá Landbúnaðarháskóla Íslands árið 2007. Hildur hóf nám í lífeindafræði árið 2008 og lauk M.Sc. námi árið 2013. Í framhaldinu hóf hún doktorsnám í líf- og læknavísindum við Háskóla Íslands árið 2015. Rannsóknarverkefnið hefur hlotið styrk frá Rannsóknarsjóði Rannís og Vísindasjóði Landspítalans. Samhliða doktorsnáminu hefur Hildur starfað á Ónæmisfræðideild Landspítalans. Foreldrar Hildar eru Herborg Pálsdóttir og Sigurgrímur Vernharðsson, stjúpfaðir er Úlfar Guðmundsson. Unnusti Hildar er Svanur Halldórsson.